मोटापा और चिकित्सीय जर्नल

चयापचय संबंधी सूजन संबंधी तनाव और यकृत इंसुलिन प्रतिरोध में माइक्रोआरएनए-378

ज़ियाओ चेंग

समस्या कथन: माइक्रोआरएनए (miRNAs) 19-25 एनटी की लंबाई वाले गैर-कोडिंग आरएनए हैं जो विभिन्न सेलुलर प्रक्रियाओं में लक्षित और प्रभावकारी mRNA के 3'-अनट्रांसलेटेड क्षेत्रों (3'-UTR) से जुड़कर पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल जीन विनियमन में शामिल होते हैं, जिसमें सेलुलर भेदभाव, ऊर्जा चयापचय और पुरानी सूजन शामिल है। माइक्रोआरएनए-378a (miR-378a) को वसा ऊतक के कालेपन और कैंसर के विकास को नियंत्रित करने के लिए रिपोर्ट किया गया है। हालाँकि, सेलुलर तनाव और यकृत इंसुलिन प्रतिरोध को संकेत देने में इसकी भूमिका की अभी तक जाँच नहीं की गई है। निष्कर्ष: हम यहाँ रिपोर्ट करते हैं कि यकृत miR378a अभिव्यक्ति को भड़काऊ चयापचय प्रेरकों, जैसे कि उच्च-फ्रुक्टोज आहार, जीवाणु लिपोपॉलीसेकेराइड (LPS), और भड़काऊ साइटोकाइन TNFα द्वारा विनियमित किया गया था।

इसके बाद, बढ़े हुए miR378a को PPARα के 3'-UTR की ओर निर्देशित किया गया, जिसने माइटोकॉन्ड्रियल फैटी एसिड के β ऑक्सीकरण को कम कर दिया और माइटोकॉन्ड्रियल तनाव और ER को प्रेरित किया। इसके अलावा, miR-378a को dsRNA-सक्रिय प्रोटीन किनेज PKR के भीतर dsRNA बाइंडिंग रूपांकनों के साथ सीधे संपर्क करते हुए पाया गया और यकृत में सूजन संबंधी तनाव को बनाए रखने और इंसुलिन सिग्नलिंग को कम करने के लिए किनेज को सक्रिय किया। miR-378a की आनुवंशिक कमी ने हेपेटोसाइट्स को माइटोकॉन्ड्रियल तनाव और ER से बचाया,

फ्रुक्टोज और एलपीएस द्वारा प्रेरित प्रणालीगत सूजन और इंसुलिन प्रतिरोध। निष्कर्ष और महत्व: यह अध्ययन, पहली बार, दर्शाता है कि miR-378a चयापचय भड़काऊ तनाव में एक मध्यस्थ है और इंसुलिन प्रतिरोध की शुरुआत में योगदान देता है। यह यह भी बताता है कि एक निश्चित miRNA माइटोकॉन्ड्रिया और आपातकालीन कक्ष के बीच तनाव संकेत को बनाए रखने के लिए PKR प्रोटीन किनेज से सीधे संपर्क करने और उसे सक्रिय करने में सक्षम है। यह खोज यह प्रदर्शित करके miRNAs के शारीरिक कार्य को बहुत बढ़ा देती है कि, mRNA स्तर पर लक्ष्य जीन के अलावा, miRNAs RNA-बाइंडिंग प्रोटीन के साथ बातचीत कर सकते हैं और प्रोटीन स्तरों पर सीधे अपना विनियामक प्रभाव डाल सकते हैं।

इस अध्ययन के परिणाम इंसुलिन प्रतिरोध और संबंधित मेटाबोलिक सिंड्रोम की रोकथाम और उपचार में एक फार्मास्युटिकल लक्ष्य के रूप में miR-378a का उपयोग करने के लिए एक तर्क प्रदान कर सकते हैं। इंसुलिन प्रतिरोध के रोगजनन में एंडोथेलियल कोशिकाओं (ईसी) सहित कई प्रकार की कोशिकाओं में अव्यवस्थित जीन की अभिव्यक्ति और कार्य शामिल है। माइक्रोआरएनए-मध्यस्थ जीन अभिव्यक्ति विनियमन जैसे पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल तंत्र ईसी फ़ंक्शन को संशोधित करके इंसुलिन क्रिया को प्रभावित कर सकते हैं। हमारा डेटा इंसुलिन प्रतिरोध के विकास को नियंत्रित करने में वसा ऊतक ईसी फ़ंक्शन के महत्व को रेखांकित करता है।

जब हेपेटोसाइट्स गंभीर रूप से क्षतिग्रस्त हो जाते हैं, तो सूजन संबंधी कारकों और साइटोकाइन्स द्वारा कई तरह के सिग्नलिंग मार्ग सक्रिय हो जाते हैं जो लिवर फाइब्रोसिस की प्रक्रिया में शामिल होते हैं। माइक्रोआरएनए परिवार (miRNA) में कई miRNA होते हैं जिनमें इन सिग्नलिंग मार्गों के सहक्रियात्मक विनियमन की क्षमता होती है। हालाँकि, लिवर फाइब्रोसिस में miRNA परिवार की भूमिका को पूरी तरह से समझना मुश्किल है। बढ़ते अध्ययनों ने सुझाव दिया है कि कई miRNA परिवार कुछ सिग्नलिंग मार्गों के सहकारी विनियमन के माध्यम से यकृत ताराकार कोशिका सक्रियण और लिवर फाइब्रोसिस से संबंधित हैं।

लिवर फाइब्रोसिस प्रक्रिया के दौरान, miR-29 परिवार मुख्य रूप से फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3-काइनेज / AKT सिग्नलिंग मार्ग को संशोधित करके और बाह्य कोशिकीय मैट्रिक्स के संचय को विनियमित करके सेलुलर एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है। miR-34 परिवार लिवर स्टेलेट कोशिकाओं की सक्रियता को प्रेरित करके लिवर फाइब्रोसिस की प्रगति को बढ़ावा देता है, जबकि miR-378 परिवार ग्लिस-निर्भर तरीके से इस प्रक्रिया को दबाता है। miR-15 परिवार मुख्य रूप से कोशिका प्रसार को बढ़ावा देता है और एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है। miR-199 परिवार और miR-200 परिवार बाह्य कोशिकीय मैट्रिक्स के जमाव और प्रो-फाइब्रोटिक साइटोकिन्स की रिहाई के लिए जिम्मेदार हैं। ये miRNA परिवार के सदस्य सामूहिक रूप से या क्रमशः जीन को लक्षित करके प्रो-फाइब्रोटिक या एंटीफाइब्रोटिक कार्य करते हैं जो लिवर फाइब्रोसिस और लिवर स्टेलेट कोशिकाओं की सक्रियता से संबंधित सिग्नलिंग मार्गों में भाग लेते हैं। इसलिए, miRNA परिवारों पर आधारित आणविक तंत्र की अच्छी समझ भविष्य में यकृत फाइब्रोसिस के लक्षित आणविक उपचार के लिए नए विचार प्रदान कर सकती है।