यह अग्न्याशय द्वारा पर्याप्त इंसुलिन का उत्पादन करने में विफलता के परिणामस्वरूप होता है। इसे पहले "इंसुलिन निर्भर मधुमेह मेलिटस" या "किशोर मधुमेह" कहा जाता था। मधुमेह का यह रूप, जो मधुमेह, (इंसुलिन पर निर्भर मधुमेह) टाइप I मधुमेह, या किशोर-शुरुआत मधुमेह से पीड़ित केवल 5-10% लोगों को होता है, अग्न्याशय की β-कोशिकाओं के सेलुलर-मध्यस्थता वाले ऑटोइम्यून विनाश के परिणामस्वरूप होता है। . मधुमेह के इस रूप में, β-कोशिका विनाश की दर काफी परिवर्तनशील होती है, कुछ व्यक्तियों (मुख्य रूप से शिशुओं और बच्चों) में तेज़ और दूसरों (मुख्य रूप से वयस्कों) में धीमी होती है। कुछ रोगियों, विशेष रूप से बच्चों और किशोरों में रोग की पहली अभिव्यक्ति केटोएसिडोसिस हो सकती है। दूसरों में मामूली उपवास हाइपरग्लेसेमिया होता है जो संक्रमण या अन्य तनाव की उपस्थिति में तेजी से गंभीर हाइपरग्लेसेमिया और/या कीटोएसिडोसिस में बदल सकता है। इस प्रकार में इंसुलिन का स्राव बहुत कम या बिल्कुल नहीं होता है, जैसा कि प्लाज्मा सी-पेप्टाइड के कम या पता न चल पाने वाले स्तर से प्रकट होता है। प्रतिरक्षा-मध्यस्थता मधुमेह आमतौर पर बचपन और किशोरावस्था में होता है, लेकिन यह किसी भी उम्र में हो सकता है, यहां तक कि जीवन के 8वें और 9वें दशक में भी।